4SC meldet positive Ergebnisse der klinischen Phase-I-Studie mit 4SC-205 bei Krebspatienten und startet Studienerweiterung zur weiteren Erforschung des Wirkstoffs aufgrund neuer präklinischer und klinischer Erkenntnisse

(PresseBox) (Martinsried, ) .
- 4SC-205 hemmt als weltweit einziger oraler Wirkstoff in klinischer Entwicklung das Protein Eg5-Kinesin, das zentrale Rolle bei Zellteilung und Tumorwachstum spielt
- Alle primären Ziele der Studie erreicht
- Sicherheitsprofil und MTD (maximal verträgliche Dosis) erfolgreich festgelegt
- Hervorragendes dosis-proportionales pharmakokinetisches Profil etabliert
- Biomarkeranalyse belegt beabsichtigte Hemmung des Zielmoleküls bei Patienten
- Klinische Studienergebnisse und neue präklinische Erkenntnisse sprechen für die weitere Erforschung von 4SC-205 mit innovativem neuem Dosierungsschema
- Erster Patient gemäß Studienerweiterung ('Study Amendment') bereits behandelt

Planegg-Martinsried, Deutschland, 5. Dezember 2012 - Die 4SC AG (Frankfurt, Prime Standard: VSC), die zielgerichtete, niedermolekulare Medikamente gegen Autoimmunerkrankungen und Krebs erforscht und entwickelt, gibt heute klinische Ergebnisse der Phase-I-'AEGIS'-Studie mit dem Krebswirkstoff 4SC-205 bei Tumorpatienten bekannt. Alle primären Studienziele wurden erreicht. Ein umfassendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von 4SC-205 konnte etabliert werden. Neben der Ermittlung der maximal verträglichen Dosis (MTD) und Dosis limitierender Toxizitäten (DLTs) wies die Studie ein ausgezeichnetes pharmakokinetisches Profil des oralen Wirkstoffs nach. Zudem belegte die Analyse der pharmakodynamischen Biomarker die beabsichtigte Wirkungsweise.

Die in der Studie gewonnenen Daten und auch die neuen präklinischen Erkenntnisse über das therapeutische Zielmolekül sprechen für die weitere klinische Untersuchung des Wirkstoffs 4SC-205 bei Krebspatienten. Deshalb hat das Unternehmen eine Erweiterung der Studie ('Study Amendment') beschlossen, um ein neues, adaptiertes Dosierungsschema zu untersuchen. Der erste Patient wurde bereits nach dem neuen Dosierungsmuster behandelt. 4SC-205 hemmt spezifisch das Human-Kinesin-Spindel-Protein Eg5, das eine wesentliche Rolle bei der Zellteilung (Mitose) spielt und somit auch im Tumorwachstum. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand des Unternehmens ist 4SC-205 der einzige oral verfügbare Eg5-Inhibitor weltweit in der klinischen Entwicklung.

Studiendesign und positives Ergebnis

Die in zwei Zentren durchgeführte Phase-I-Dosissteigerungsstudie ('AEGIS'-Studie) untersuchte den Wirkstoff 4SC-205 erstmals im klinischen Einsatz an Patienten ('first-in-man study') und ermittelte Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Wirkstoffs bei 46 Patienten mit Tumoren im fortgeschrittenen Stadium. In zwei Behandlungszyklen, jeweils über drei Wochen, wurden die Patienten mit steigenden oralen Dosierungen von 4SC-205 behandelt, um die maximal verträgliche Behandlungsdosis (MTD) und die potenzielle dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) zu ermitteln. Die Patienten wurden in zwei verschiedenen Dosierungsgruppen behandelt: In der ersten Dosierungsgruppe wurde den Patienten jeweils einmal wöchentlich eine Dosis am 1. und 8. Tag eines jeden Zyklus verabreicht, in der zweiten Dosierungsgruppe wurde den Patienten zweimal wöchentlich eine Dosis an den Tagen 1, 4, 8 und 11 eines jedes Zyklus verabreicht.

Bei den Patienten, die einmal in der Woche den Wirkstoff einnahmen, wurde die MTD bei einer Dosierung von 150 mg festgestellt; bei Patienten, die zweimal in der Woche den Wirkstoff einnahmen, wurde die MTD bei einer Dosierung von 75 mg festgestellt. Die DLT zeigte sich bei einer Behandlung bei einmaliger Dosierung pro Woche bei 200 mg und bei 100 mg bei zweimaliger Dosierung pro Woche. Hauptsächliche Nebenwirkungen auf dem DLT-Level waren Neutropenie und Stomatitis (Grad 3-4). Des Weiteren zeigte 4SC-205 ein ausgezeichnetes dosis-proportionales pharmakokinetisches Profil und eine Eliminationshalbwertzeit von ca. zehn Stunden, was die Grundlage für eine wirkungsvolle Dosierung bildet. In der Biomarkeranalyse wurde die biologische Aktivität des Wirkstoffs 4SC-205 in Hautbiopsie-Proben von Patienten nachgewiesen. Eine dosisabhängige Akkumulation der mitotisch arretierten Zellen konnte beobachtet werden. Somit belegt 4SC-205 eindeutig die erwartete Wirkungsweise - die Inhibition der Zellteilung (Mitose) - bei einer klinisch verträglichen Dosis.

Erweiterung der AEGIS-Studie

Auf Grundlage der klinischen Studienergebnisse sowie neuer präklinischer Daten zum therapeutischen Zielmolekül und zur Distribution von 4SC-205 im Gewebe wird die weitere klinische Prüfung des Wirkstoffs mit einem neuen Behandlungsmodus als sehr bedeutsam erachtet. Daher wurde die Studie erweitert, um erstmalig ein neues, innovatives Dosierungsschema für 4SC-205 in Krebspatienten zu evaluieren. Gemäß dieser Erweiterung werden voraussichtlich weitere neun bis zwölf Patienten in die Studie aufgenommen werden. Nach der kürzlich erfolgten Genehmigung durch die Behörden wurde nun ein erster Patient nach dem neuen Schema behandelt. Das Ergebnis des erweiterten Studienprotokolls der AEGIS-Studie wird für Mitte 2013 erwartet.

Dr. Ulrich Dauer, Vorstandsvorsitzender der 4SC, kommentierte: 'Wir sind sehr erfreut, dass wir alle primären Studienziele der AEGIS-Studie bislang erreicht haben. 4SC-205 hemmt mit hoher Spezifizität ein sehr interessantes therapeutisches Zielmolekül zur Behandlung von Krebs, das Eg5-Protein, das eine zentrale Rolle bei der Zellteilung und somit auch beim Tumorwachstum spielt. Die in der Studie gezeigte eindrucksvolle Biomarker-Ansprechrate der mit 4SC-205 behandelten Patienten spricht zusammen mit den neuen präklinischen Erkenntnissen über das therapeutische Zielmolekül sehr dafür, den Wirkstoff in einem neuen, hoch innovativen Dosierungsschema zu testen. Es ist ebenfalls zu erwarten, dass dieses neuartige Dosierungsschema die Basis für die weitere Entwicklung des Wirkstoffs in einer Phase II bilden könnte. Die Tatsache, dass 4SC-205 derzeit der weltweit einzige orale Eg5-Inhibitor in der klinischen Entwicklung ist, stellt eine strategische Stärke dar, die 4SC die Möglichkeit bietet, alternative und verbesserte Dosierungsschemata zu erforschen.'

4SC-205 ist ein niedermolekularer Inhibitor des humanen Kinesin-Spindel-Proteins Eg5, das von entscheidender Bedeutung für die korrekte Zellteilung (Mitose) ist. Eg5 interagiert mit den Mikrotubuli, einer Komponente des Zellteilungsmechanismus, und vermittelt somit die Trennung der zwei Spindelpole, was zur korrekten Aufteilung der Chromosomen auf die Tochterzellen führt. Die Inhibition von Eg5 hält den Zellzyklus in der Mitose an und führt in der Folge zum programmierten Zelltod (Apoptose). Die Mitose ist ein fundamentaler Prozess der Zellteilung und notwendig für das Wachstum von Gewebe. Der mitotische Spindelapparat von Tumorzellen ist seit Jahrzehnten ein Target in der Entwicklung anti-mitotischer Medikamente. So werden z. B. die Taxane und Vinca-Alkaloide als Chemotherapeutika in der Krebstherapie einzeln oder in Kombination eingesetzt. In präklinischen Studien hat sich 4SC-205 als besonders effektiver Inhibitor der Proliferation verschiedener Tumorzellen in vitro und in vivo erwiesen.

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